Stand 16-05-2018

Kapitel 20 Wirkstoffe

In der 33. Ergänzungslieferung des GMP-Beraters haben wir die Neugestaltung des Kapitels „Wirkstoffe“ mit einer ausführlichen Darstellung der für alle Wirkstoffe geltenden GMP-Regularien begonnen. In der vorliegenden Ergänzungslieferung gehen die beiden Autoren, Dr. Rainer Gnibl und Dr. Stefan Kettelhoit, in zwei weiteren Kapiteln auf die herstellungsspezifischen Unterschiede und Besonderheiten der biotechnologischen und chemischen Wirkstoffe im Zusammenhang mit der Good Manufacturing Practice ein.

Die beiden neuen Unterkapitel behandeln u.a. folgende Fragen:

Was sind biotechnologische/chemische Wirkstoffe?

Ab welcher Stufe/bis zu welcher Stufe des Herstellungsprozesses gelten die GMP-Regularien?

Welche besonderen Risiken und GMP-Anforderungen gilt es für die jeweilige Wirkstoffgruppe zu beachten?

20.F Chemische Wirkstoffe

Chemische Wirkstoffe stellen mengen- wie zahlenmäßig die größte Wirkstoffgruppe dar. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der möglichen unerwünschten Verunreinigungen sowie GMP-Risiken bei der Herstellung grundlegend von biologischen/biotechnologischen sowie pflanzlichen Wirkstoffen.

Zu Beginn des Kapitels werden wichtige Begriffe aus dem Bereich der chemischen Wirkstoffe und deren Herstellung erläutert. Anschließend geht der Autor detailliert auf die zentrale Frage ein, ab und bis zu welcher Stufe in einem Prozess einschlägige GMP-Regelungen anzuwenden sind. Der Beginn der Einhaltung der GMP-Regularien ist vom Wirkstoffhersteller festzulegen und zu begründen. Obwohl dies im EU-GMP-Leitfaden Teil II etwas unpräzise festgelegt ist, wird heute gemäß der Spezifizierung der ICH-Leitlinie Q11 mehrheitlich das Einbringen eines wichtigen Strukturelements in die Struktur des Wirkstoffes als spätester Startpunkt für die Einhaltung der GMP-Regularien angesehen. Die Aufreinigung eines „rohen Wirkstoffs“ als alleiniger GMP-pflichtiger Schritt wird nicht mehr durch die Behörden akzeptiert.

Als besondere Risiken bei der Herstellung von chemischen Wirkstoffen sind die Kontamination mit organischen Verunreinigungen, anorganischen Verunreinigungen und Restlösungsmitteln zu nennen. Dies ist durch dokumentiertes Risikomanagement und angemessene Risikokontrollstrategien in den Zulassungsunterlagen sowie durch On-site-Audits zu belegen.

Im letzten Abschnitt des Kapitels stellt Stefan Kettelhoit typische GMP-Defizite aus der Sicht eines GMP-Auditors vor. Die Auflistung ist nach den Kapiteln des EU-GMP-Leitfadens Teil II strukturiert und deckt folgende Bereiche ab: Qualitätsmanagement, Gebäude und Anlagen, Prozessausrüstung, Dokumentation der Protokolle, Materialmanagement, Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten, Laborkontrollen und Reinigungsvalidierung. (Dr. Stefan Kettelhoit)

20.G Biotechnologische Wirkstoffe

Biotechnologisch hergestellte Arzneistoffe gewinnen zunehmend an Bedeutung. Es handelt sich dabei um Wirkstoffe, bei deren Herstellung Zellen oder Organismen verwendet wurden, die durch rekombinante DNA, Hybridome oder andere Technologien generiert oder modifiziert wurden. Die Herstellung erfolgt mit Hilfe von Zellkulturen oder durch Fermentation.

Die Vielfalt an unterschiedlichen Produkten und den damit verbundenen Herstellungsprozessen ist deutlich größer als bei der klassischen Produktion von Wirkstoffen. Insbesondere die Herkunft und Beschaffenheit der dabei eingesetzten Ausgangs- und Rohstoffe ist oft spezifisch für das Produkt. Entsprechend unterschiedlich sind dann auch die anzuwendenden Kontrollen und Prüfungen dieser Materialien sowie die dadurch bestimmten Kontrollstrategien des jeweiligen Herstellungsprozesses.

Aus diesen Gründen ist es deutlich schwieriger, eine eindeutige Struktur und klare Gliederung der zur Anwendung kommenden Regularien zur GMP-gerechten Herstellung biotechnologischer Produkte zu erstellen. Vielmehr gilt es gerade in diesem Bereich individuelle und produktspezifische Anforderungen an Ausgangs- und Rohstoffe, den Herstellungsprozess, die eingesetzten Anlagen und die zur Anwendung kommenden Kontrollstrategien zu definieren. Dem Qualitätsrisikomanagement kommt hierbei eine zentrale Bedeutung zu.

Die besonderen Anforderungen des Gesetzgebers an die Produktion von biotechnologischen Wirkstoffen sind vor allem durch die Risiken begründet, die diese Wirkstoffklasse mit sich bringt. Rainer Gnibl nennt in diesem Zusammenhang unter anderem Qualitätsschwankungen bei den Ausgangsmaterialien, die Vielzahl an Nebenprodukten, der häufig erforderliche aseptische Herstellungsprozess oder die Gefahren durch den Einsatz teilweise pathogener Mikroorganismen. (Dr. Rainer Gnibl)

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